Utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et des tests comportementaux pour évaluer l’efficacité d'une nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ischémie cérébrale chez le nouveau-né

Par Omar Touzani et Anne Lise Letourneur

Financement en 2007

Montant : 65 000€
  • Les dommages cérébraux résultant d’une hypoxie-ischémie sont une cause majeure de handicaps. Parmi les mécanismes provoquant la mort cellulaire, un processus de mort cellulaire programmée, nommé apoptose, joue un rôle important. Le développement récent d’agents pharmacologiques anti-apoptotiques a ouvert de nouvelles perspectives  de traitement.
  • Le but de ce projet était d’évaluer l’effet d’un nouvel agent anti-apoptotique  (TRP 601) sur la taille des lésions cérébrales et le comportement de rongeurs nouveau-nés ayant subi un défaut d’oxygénation du cerveau ainsi que l’impact de l’hypertension artérielle maternelle sur les lésions cérébrales de ratons soumis à une hypoxie-ischémie.
  • Il n’a pas été mis en évidence d’effet bénéfique du TRP 601 sur les dommages cérébraux visualisés en IRM et sur les déficits fonctionnels induits par une hypoxie-ischémie.
  • L’hypertension artérielle gestationnelle aurait un effet protecteur en réduisant la vulnérabilité du cerveau du nouveau-né à l’hypoxie-ischémie.
Lésion cérébrale

L'équipe

Annelise LETOURNEUR

Ce projet de recherche a été mené par Mme Annelise LETOURNEUR sous la responsabilité du Pr Omar TOUZANI (CI-NAPS, UMR 6232, Centre Cyceron, Université de Caen) en collaboration avec le Dr Etienne Jacotot (Theraptosis). Ce travail a fait l’objet du Prix 2011 de la Société Cerveau et Maladies Cérébrovasculaires.

Contexte

L’hypoxie-ischémie cérébrale (diminution de l’apport en oxygène et en substrats énergétiques au cerveau) chez le nouveau-né touche environ 1 à 4 enfants sur 1000 nés à terme et cette incidence est plus élevée chez les enfants nés prématurés. Parmi ces naissances, plus de 25% des enfants survivants souffrent de séquelles graves. En effet, les dommages cérébraux résultant d’une hypoxie-ischémie sont une cause majeure de handicaps. Des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes cellulaires qui provoquent la mort des cellules après une ischémie chez le nouveau-né. Parmi ces mécanismes, un processus de mort cellulaire programmée, nommé apoptose, joue un rôle important. Le développement récent d’agents pharmacologiques anti-apoptotiques a ouvert de nouvelles perspectives  quant au traitement de cette pathologie.

Objectifs et Méthodologie

Le but de ce projet était d’évaluer dans une première phase l’effet d’un nouvel agent anti-apoptotique  (TRP 601) sur la taille des lésions cérébrales et le comportement de rongeurs nouveau-nés ayant subi un défaut d’oxygénation du cerveau.

L’évaluation de l’efficacité thérapeutique à long terme du TRP 601 se basait essentiellement sur l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour le suivi longitudinal des lésions cérébrales ainsi que sur des techniques comportementales pour l’évaluation des déficits neurologiques, sensorimoteurs et mnésiques.  En premier lieu, cette molécule a été testée dans 2 modèles complémentaires de l’ischémie et/ou hypoxie néonatale chez le rat. Le 1er est un modèle d’ischémie cérébrale pure avec reperfusion (restauration du flux sanguin) et le 2ème est un modèle associant l’hypoxie et l’ischémie cérébrale.

La réponse du cerveau immature à une lésion est dictée par son état de maturation. Certains facteurs vont potentiellement influencer le développement fœtal. Parmi ces facteurs l’hypertension maternelle est relativement fréquente (6 à 8 % des femmes pendant la grossesse) et peut induire un retard développemental. Dans une deuxième phase du projet, l’impact de l’hypertension artérielle maternelle sur la cinétique de maturation du cerveau a été évalué par un suivi longitudinal alliant imagerie et tests fonctionnels chez des ratons de mères hypertendues et normotendues soumis à une hypoxie-ischémie.

Résultats d'avancement

Les résultats de la première partie de ce projet ont montré d’une part que la cinétique d’évolution des atteintes cérébrales est différente dans les 2 modèles et d’autre part qu’il est difficile de mettre en évidence des déficits neurologiques chez le raton à cause d’une grande plasticité à ce stade développemental. Ces deux modèles peuvent être utilisés afin de tester l’efficacité d’interventions thérapeutiques ciblant des mécanismes physiopathologiques précis.  Notamment en utilisant ces modèles, il n’a pas mis en évidence d’effet bénéfique du TRP 601 sur les dommages cérébraux visualisés en IRM et sur les déficits fonctionnels (sensorimoteurs et mnésiques) induits par une hypoxie-ischémie.

Dans la deuxième partie du projet chez le raton, les résultats ont montré un effet protecteur de l’hypertension artérielle gestationnelle puisque les animaux de mères hypertendues présentaient des lésions nettement moins importantes que les nouveau-nés de mère normotendues. L’hypertension artérielle réduirait la vulnérabilité du cerveau du nouveau-né à l’hypoxie-ischémie.

Perspectives

Ces premiers résultats sur un éventuel rôle protecteur de l’hypertension artérielle gestationnelle sur le cerveau des nouveaux-nés soumis à une hypoxie-ischémie nécessitent d’être prolongés par de nouveaux travaux.