Placenta et Prématurité : Implication du facteur angiogénique PlGF dans les anomalies développementales des oligodendrocytes et des interneurones GABA fœtaux

En cours

Montant : 50 000€
  • Le placenta est un organe transitoire qui régule les échanges materno-fœtaux. Le facteur trophique placentaire (le PlGF) est en mesure d’atteindre le cerveau fœtal et participe au contrôle de la vascularisation du cerveau de l’enfant. La vascularisation cérébrale est d’autant plus importante que certaines populations nerveuses (les oligodendrocytes et les interneurones GABA), particulièrement fragiles chez l’enfant né prématuré, utilisent les micro-vaisseaux cérébraux pour leur mise en place.
  • Les objectifs de ce projet de recherche pré-clinique visent à rechercher l’impact du facteur trophique placentaire sur la mise en place de deux populations cellulaires cérébrales (les oligodendrocytes et les interneurones GABA),  et à déterminer si ces anomalies développementales contribuent à la grande fragilité du cerveau de l’enfant prématuré.
  • A terme, ce projet vise à mieux caractériser la contribution placentaire dans le développement cérébral de l’enfant et à promouvoir de nouvelles stratégies de prise en charge visant à réduire le risque de lésions cérébrales chez l’enfant prématuré.
Lésion cérébrale

L'équipe

Maryline LECOINTRE

Ce projet sera mené par Mme Maryline LECOINTRE au sein de l’Equipe 4 « Genetics and Pathophysiology of Neurodevelopmental Disorders » dirigée par le Dr Bruno Gonzalez de l’Unité INSERM 1245 (Pr T Frebourg - Université de Rouen). Mme Lecointre est docteur en Neurosciences.

Contexte

La naissance prématurée est un facteur de risque important d’apparition de lésions cérébrales néonatales pouvant conduire à des paralysies cérébrales dont le taux augmente de façon inversement proportionnelle à l’âge gestationnel. Toutefois, l’étiologie des paralysies cérébrales est complexe ; elle est globalement liée à un stress développemental dont les conséquences seront d’autant plus marquées que l’enfant sera né prématurément. Le placenta est un organe transitoire qui régule les échanges materno-fœtaux. Récemment, des travaux ont mis en évidence qu’un facteur trophique placentaire (le PlGF) est en mesure d’atteindre le cerveau fœtal et qu’il participe au contrôle de la vascularisation du cerveau de l’enfant. Cette vascularisation cérébrale est d’autant plus importante que certaines populations nerveuses (les oligodendrocytes et les interneurones GABA), particulièrement fragiles chez l’enfant né prématuré, utilisent les micro-vaisseaux cérébraux pour leur mise en place. Tous ces éléments ont conduit à émettre l’hypothèse que la désorganisation de la vascularisation cérébrale induite par l’absence du facteur trophique placentaire PlGF va perturber la mise en place des oligodendrocytes et des interneurones GABA. Cette désorganisation pourrait contribuer in fine à une plus grande vulnérabilité des oligodendrocytes et des interneurones GABAergiques chez l’enfant né prématuré privé de l’exposition au PlGF placentaire.

Objectifs et Méthodologie

Les objectifs de ce projet de recherche pré-clinique visent :

  • à rechercher par des approches moléculaires et morphométriques (densité cellulaire, positionnement au sein des structures corticales) l’effet d’une perte ou d’un gain de fonction par répression ou surexpression génique du facteur trophique placentaire (PlGF) sur la mise en place de deux populations cellulaires cérébrales (oligodendrocytes et interneurones GABA),
  • à déterminer si ces anomalies développementales contribuent à une plus grande fragilité lors d’un stress développemental de nature excitotoxique (injection intracérébrale d’ibotenate). La caractérisation des atteintes cellulaires sera effectuée en utilisant les approches moléculaires et cellulaires mise en place au sein du laboratoire telles que l’expression génique par amplification après transcription inverse, l’immunohistochimie à l’aide d’anticorps ciblant les lignages GABAergiques et oligodendrocytaires, l’excitotoxicité ou encore la quantification de marqueurs d’apoptose.

Cette étude sera menée chez des souris génétiquement modifiées et à plusieurs stades de développement, de l’embryon à la souris âgée de 15 jours. La répression/surexpression du facteur trophique placentaire (PlGF) sera réalisée chez l’embryon de 13 jours (technique d’électroporation in utero placentaire associée à l’approche CRISPR/Cas9 ou /dCas9 Activation).

Etat d’avancement

Ce projet qui débutera en novembre 2017 s’appuie sur la démonstration préalable d’un axe fonctionnel « Placenta-Cerveau » impliquant le PlGF et ayant fait l’objet d’une publication récente et d’un brevet tripartite associant l’Université de Rouen le CHU de Rouen et Inserm transfert.

Apports et perspectives

A terme, ce projet vise à mieux caractériser la contribution placentaire dans le développement cérébral de l’enfant et à promouvoir de nouvelles stratégies de prise en charge visant à réduire le risque de lésions cérébrales chez l’enfant prématuré dont l’influence placentaire est perdue.

Pour aller plus loin

Lecuyer M, Laquerrière A, Bekri S, Lesueur C, Ramdani Y, Jégou S, Uguen A, Marcorelles P, Marret S, Gonzalez BJ. PLGF, a placental marker of fetal brain defects after in utero alcohol exposure. Acta Neuropathol Commun. 2017, 5(1):44. Voir l'article